前沿速递丨多种新药和预测方法助力肾性贫血诊疗管理

肾性贫血一直是我国慢性肾脏病（CKD）患者的沉重负担，是亟待解决的问题之一。那么，近年来有哪些新型诊疗方法可以帮助中国医生对CKD患者进行肾性贫血的相关管理呢？

2024年4月13日~16日，2024年世界肾脏病大会（WCN）在离我国最远的国家——阿根廷开幕，在本次大会上，共计展出了1000多篇摘要，在这些摘要中，有5篇摘要与肾性贫血诊疗进展相关。

重要信息  

①血透患者的血红蛋白（Hb）目标水平应与海拔高度相关；

②罕见肾性贫血的诱因，注射免疫球蛋白；

③治疗肾性贫血的新药——LP001；

④不再是谣言，注射乳铁蛋白可以治疗缺铁性肾性贫血；

⑤沙利度胺或可改善肾性贫血治疗带来的胃肠道出血/不适。

血透患者Hb水平应与海拔高度相关

研究背景：玻利维亚是一个欠发达的国家，有明显的地理差异。高海拔地区正常Hb水平升高，未控制的贫血是慢性透析患者发生其他合并症的重要原因。值得注意的是，我国在海拔上也具有明显差异，与西藏等西部地区相比，东部地区的海拔明显较低。那么，该如何管理不同地区患者Hb呢？

研究设计：我们在一项截至2023年7月的回顾性横断面研究中描述了中等高海拔地区（海拔2500 m）平均Hb为13 gr/L的贫血管理结果。

研究结果：2015年1月至2023年7月共收治51例患者，年龄在17 ~ 78岁之间。女性占比63%。接受血液透析的病因占比：糖尿病43%，高血压24%，不明病因20%，肾小球疾病6%，其他原因占比8%。所有患者均接受常规血液透析治疗3~114个月，采用反渗透治疗，每周3次，每次4小时。无感染或近期输血史。患者干重36至90公斤。Hb水平为13.1 g/l。铁蛋白水平732.8 mg/dl。转铁蛋白饱和度26.2%。接受促红细胞生成素治疗，最后一个月的每周剂量为2,787 IU，最后一个月的总剂量为74.5 mg静脉注射蔗糖铁。

研究结论：在不同海拔高度Hb水平因有所不同，对于海拔4000米以上地区，应采取更加严格的Hb靶目标，即Hb应≥18gr/L。

SGLT-2抑制剂罕见肾性贫血的诱因，注射免疫球蛋白

病例背景：静脉注射免疫球蛋白(IVIg)是多种内科疾病和肾脏疾病的治疗方式。虽然，IVIg总体上是安全的，但也存在一些副作用和潜在的严重并发症，包括贫血，尤其是溶血性贫血。

病例汇报：这是一项病例报告，报告了一位42岁，女性肾移植受者贫血的发生与发展。患者因1型糖尿病接受肾抑制，4年后发现其血清肌酐持续增加，肾活检显示抗体介导的排异反应，因此接受类固醇治疗，并接受IVIg治疗（2g/kg）。几天后患者肌酐得到持续改善，并得到了稳定。然而，患者却出现了显著的贫血，Hb从12mg/dL下降至7mg/dL。仔细检查，患者无出血，无消化道出血，无妇科出血，溶血功能正常。虽然几天后Hb水平逐渐稳定，但由于过低，因此需要接受输血治疗。

在2023年，她的肌酐再次逐渐升高，接受了另一次肾移植活检，并显示抗体介导的排斥反应，再次使用IVIg治疗，不出意外，她再次出现了贫血，且没有出血的证据，溶血检查也显示正常。

我们认为，IVIg可能是该患者发生贫血的原因。

病例讨论：IVIg用于多种免疫介导性疾病的管理。在肾移植受者中用于脱敏和治疗抗体介导的排斥反应(AMR)。贫血尤其是溶血性贫血，可能与大剂量IVIg相关，其发生率和机制尚不明确。高滴度抗a/B IgG抗体、非O型血和首次使用等是其危险因素。建议IVIg治疗后监测Hb，如Hb下降，需进一步行溶血检查，可疑病例可直接进行抗人球蛋白试验，寻找与患者自身血型相关的抗体。既往研究提示，在接受IVIg治疗的42例患者中，有12例在接受IVIg后对自身血型抗原的抗体产生被动致敏。在另一篇综述中提到，在大多数商业制备的IVIg中都有血型抗原抗体。然而，大多数患者不会出现有临床意义的贫血。在我们的病人中，她有严重的贫血，但溶血的情况不明显，这可能是另一种机制引起的贫血。

病例结论：总的来说，IVIg是一种常用于肾脏疾病的治疗方案，但它可能引起贫血。医生应该提高对这一并发症的认识将有助于早期发现贫血，及早干预。

治疗肾性贫血的新药——LP001

研究背景：CKD是一种慢性疾病，其常见并发症包括贫血。贫血可加重患者的疲劳、降低生活质量以及增加其他并发症的风险，从而加重CKD的总体负担。

LP001是一种更安全、更具成本效益的促红细胞生成素（EPO），理论上而言，可以更好地改善肾性贫血患者的预后。

研究设计：这是一项随机、双盲的I期临床研究(CTR20221413)。48例健康受试者按随机数字表法分为6组，分别给予0.5、1.6、5、15、30、50 μg/kg的LP001，单次肌注。20名健康受试者随机分为2组，分别接受15 μg/kg和30 μg/kg的4次肌肉注射，评价LP001的安全性、药代动力学和药效学特征。

研究结果：LP-001在细胞基础实验(UT-7)和动物模型（正常SD大鼠，卡铂诱导的SD大鼠贫血和环磷酰胺诱导的食蟹猴贫血）中均具有与阿法达贝泊汀相当的生物活性。LP-001在正常SD大鼠和猴体内的生物利用度约为50%。

在I期研究的SAD中，LP-001表现出与阿法达贝泊汀相似的非线性PK特征，T1/2范围为65.8小时至107小时。未观察到药物免疫原性（ADA）及≥3级不良反应。

研究结论：LP-001的临床前和I期临床研究都被表明，这种新型长效EPO具有与阿法达贝泊汀相似的糖基化形式和半衰期。此外，它能更平稳地提高EPO水平，因此具有潜在的安全性和成本效益，可能是CKD治疗的替代方案。

注射乳铁蛋白可以治疗缺铁性肾性贫血

研究背景：肾性贫血是CKD最常见的并发症之一，并与住院次数增加、输血需求增加、生活质量下降等并发症相关。尽管接受了充分透析的标准治疗，但许多患者仍然贫血，而且贫血也影响了肾移植期间和术后的围手术期结局。一些学者发现，乳铁蛋白孕妇贫血有效，但无研究表明乳铁蛋白对CKD合并贫血的成人患者有效。那么，与标准治疗相比，标准治疗联合注射乳铁蛋白可否改善患者的肾性贫血呢？

研究设计：在门诊患者中筛查合并贫血、接受透析的CKD患者。纳入肌酐稳定3个月、Hb< 10 g/dL、EPO剂量稳定、近3个月内未新增血液学药物的CKD患者。排除血液系统恶性肿瘤、HBV、HCV、HIV、血液系统肾脏病、临床显著出血、就诊时存在感染、正在接受全身免疫抑制治疗、研究期间处于妊娠/哺乳期的患者。然后他们被随机分成两组：干预组（lac arm），接受乳铁蛋白(每日2次，每次100mg)联合标准治疗的患者；对照组（control arm），仅接受标准治疗。记录入组患者的临床资料，并在基线和3个月随访时采集患者血样。采用一般线性模型进行统计学分析。

研究结果：乳铁蛋白联合标准治疗对CKD合并贫血患者的贫血疗效优于单独标准治疗。然而，乳铁蛋白对炎症标志物的影响无统计学意义。

备注：包括了患者的Hb、ESR、CRP在3个月内的改变曲线。

研究结论：这项研究提示，乳铁蛋白可改善贫血，而不考虑其对ESR和CRP炎症标志物的影响。其病因可能与铁摄取和利用增加有关。需要更大的队列研究和长期随访。

沙利度胺或可改善肾性贫血治疗带来胃肠道不适5

病例背景：消化道出血（GIB）是CKD透析患者的主要并发症之一。我们报告了一例有趣且难以处理的GIB病例，该病例发生于1例病因为糖尿病，接受低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）治疗的维持性血液透析患者。

病例报告：1例60岁女性糖尿病患者于2019年出现CKD 5期，开始接受维持性血液透析治疗，次年因子宫内膜癌行子宫切除术。2020年底出现EPO抵抗性贫血，铁蛋白756 mcg/L。患者开始接受HIF-PHI治疗（Desidustat）100 mg、3次/周治疗，Hb得到改善。HIF-PHI治疗期间，医生根据Hb水平个体化调整剂量。2022年，她因股骨转子间骨折接受了手术。2023年，她接受了全髋关节置换术，并服用了利伐沙班。术前停用HIF-PHI。术后2周出现黑便，Hb下降。患者需要多次输注浓缩红细胞（PRBC），停止抗凝治疗。上消化道（UGI）内镜检查，随后进行结肠镜检查和CT。

病例讨论：虽然HIF-PHI在纠正肾性贫血方面的有效性已在多个随机对照试验中得到证实，但根据美国食品药品监督管理局（FDA）的不良事件报告系统，HIF-PHI可能增加消化道出血的风险。基础研究显示，HIF可直接作用于VEGF通路调控胃肠道异常血管生成。少数既往研究表明，沙利度胺通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)来预防血管增生异常疾病的再出血是一种有效且相对安全的治疗方法。血液透析患者无需调整剂量。

病例总结：由多发性毛细血管扩张引起的难治性消化道出血是CKD的一种罕见并发症，但它可能给诊断和治疗带来挑战。沙利度胺可用于可耐受药物的难治性GIB患者。需要考虑HIF-PHI对肠道毛细血管扩张症的可能病因作用。

参考文献

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